返老还童不再是梦人类首次在临床试验中逆转生理年龄25年

2008年，上映了一个叫做《返老还童》的电影，也叫《本杰明·巴顿奇事》，电影中出现了一个很奇怪的时钟，它总是倒着走。电影中本杰明·巴顿（布拉德·皮特饰）一出生就拥有80岁老人形象，随着岁月推移而逐渐年轻，最终回到婴儿形态，并在已变得苍老的恋人黛西（凯特·布兰切特饰）怀中离世。

返老还童是很多人的梦想，但这个梦想也只能在电影中实现了。然而，最近的一项研究发现，只需要服用三种常见药物，竟然能逆转人的生理年龄，恢复免疫系统活力，返老还童难道不再是梦？

生理年龄（biological age），也叫做“生物年龄”。是从医学、生物学的角度来衡量的年龄，它反应人的成长、成熟或衰老的程度，是一个人身体状况的年龄表现。一般来说，生理年龄随实际年龄的增长而增长，但是由于受到各种影响，生理年龄可能远小于也可能远大于实际年龄。

2019年9月5日，加州大学洛杉矶分校的研究人员在 Aging Cell 杂志发表了一项题为：Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans（逆转人类的表观遗传衰老和免疫衰老趋势）的研究论文。

这项小型临床试验，在一年里，让9名健康男性志愿者服用了三种常用药物：生长激素、脱氢表雄酮和二甲双胍，通过检测他们人类基因组上的标记，发现他们的生理年龄被逆转了2.5岁，而且，他们的免疫系统也显示出恢复活力的迹象。

对于这一意外惊喜，这项研究的参与者都觉得惊讶，他们原本只想着让表观遗传时钟放缓，没想到竟然让时钟逆转了。

表观遗传时钟依赖于身体的表观基因组，其包含DNA的化学修饰，例如甲基化。这些标记在生命过程中会发生变化，并可以用来跟踪一个人的生物年龄，一个人的生物年龄可能小于实际年龄，也可能超过实际年龄。

科学家通过选择基因组中的DNA甲基化位点，来构建表观遗传时钟。史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）是表观遗传时钟研究的先驱，在过去几年里，他开发了一系列最准确的位点。

这项临床试验主要是为了测试生长激素是否可以安全地用于人类，以恢复胸腺组织。胸腺位于肺部和胸骨之间，对免疫功能至关重要。白细胞在骨髓中产生，然后在胸腺内成熟，在那里它们成长为特异性T细胞，帮助身体抵抗感染和癌症。但是，青春期后胸腺就开始萎缩，然后逐渐被脂肪填充。

来自动物和一些人体临床试验的证据表明，生长激素可以刺激胸腺的再生。但生长激素也可以促进糖尿病发生。

因此，研究人员把生长激素和两种广泛使用的抗糖尿病药物——脱氢表雄酮（DHEA）和二甲双胍，组成了一种鸡尾酒疗法。

在获得FDA批准后，免疫学家 Gregory Fahy 领导了这项旨在胸腺再生，免疫重建和减轻胰岛素抵抗的临床试验。

早在1986年， Gregory Fahy 读到了一项研究，把分泌生长激素的细胞移植到大鼠体内，发现能够使大鼠的免疫系统恢复活力。令他感到惊讶的是，似乎没有人通过临床试验对这一研究结果进行跟进。

十年后，46岁的 Gregory Fahy 用生长激素和脱氢表雄酮（DHEA）在自己身上治疗了一个月，并发现了自己的胸腺再生了。

在这项临床试验中，研究人员在治疗期间从参与者那里采集血液样本。测试表明，每个参与者的血细胞计数都恢复了活力。研究人员还使用磁共振成像（MRI）确定研究开始和结束时胸腺的组成。结果发现，有七名参与者胸腺中累积的脂肪已经被再生的胸腺组织所取代。

如下图，白色线框内为胸腺，治疗前（a），治疗后（b），线框内变暗表示非脂肪组织代替了脂肪组织，从图中可明显看出，治疗后脂肪组织减少，胸腺再生。

检查这些药物对参与者表观遗传时钟的影响，其实是事后的想法，当Gregory Fahy 找到表观遗传时钟研究专家史蒂夫·霍瓦斯进行数据分析时，临床研究已经结束了。

史蒂夫·霍瓦斯使用了四种不同的表观遗传时钟来评估每位参与者的生物学年龄，结果发现这四种检测中，每位试验参与者都有显著逆转。这说明这种治疗的生物学效应很强，而且，在停止试验半年后参与者提供的血液样本检测表明，这种影响持续存在。

因为可以跟踪每个人的变化，而且每个人的效果非常强烈，所以研究团队对这一结果很乐观。

据了解，该研究团队正在计划开展更大规模的研究，把研究对象扩展到不同年龄组、不同种族以及不同性别。

胸腺对人体的免疫系统至关重要，但是成年人的胸腺已经逐渐萎缩至几乎没有。这项研究能够让已经萎缩的胸腺再生，可能对免疫系统功能低下的人有重要作用，尤其是老年人，由于免疫系统功能低下，肺炎和其他传染病成为70岁以上人群的主重要死亡原因。

英国Herriot-Watt大学的癌症免疫学家 Sam Palmer 认为，血液中免疫细胞的扩张令人兴奋。 这不仅对传染病有巨大作用，而且对癌症和老龄化也有很大作用。

德国亚琛工业大学细胞生物学家 Wolfgang Wagner 认为，这些药物可能会产生影响，但研究结果并非无懈可击，因为这项研究规模很小，而且控制得不够好。

这项研究结果对研究团队来说是一个大惊喜，但该研究团队也强调，这些发现还是初步研究，而且试验规模很小。

之前的许多研究已经发现，二甲双胍在防止常见的与年龄相关的疾病，如癌症和心脏病等疾病上的潜力。这项包含二甲双胍在内的鸡尾酒疗法中的三种药物可能通过独特的机制分别对防止生物衰老作出贡献。我们一起期待后续的研究进展吧。

参考链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w